Штефан был ранен осколком гранаты во время штурма Килии, в 1462 году: рана, которая никогда так и не заживала, осложнилась в 1486 году, в битве при Шкее. Травма побудила Штефана окружить себя врачами и целителями, такими как генуэзец Барберо (1468 г.) или венецианец Маттео Муриано (1502 г.).
В 1503 году состояние здоровья государя, страдавшего от подагры, с парализованными одной ногой и руками, ухудшилось: 9 ноября король Венгрии Владислав II Ягеллон написал дожу Венеции, что «воевода Молдавии страдал от старого зла». 30 июня 1504 года, в Сучаве, врачи пытались прижечь рану на ноге, но операция ослабила князя, который был уже в почтенном возрасте и он умер утром 2 июля 1504 года.
Дальновидный политик Штефан чел Маре установил связи с государствами, заинтересованными в борьбе против Османской империи, такими как Республика Венеция. Именно в этом контексте был послан запрос о военной помощи правительству Светлейшей (1476), который затем был удовлетворён.
В том же году дож Вендрамин приказал Эмануэлю Херардо отправиться в Молдову, чтобы заверить господаря в поддержке Венеции: дипломатическая миссии, которая длилась четыре месяца, в которой собиралась информация о ситуации в придунайских районах и о молдавской армии. Впервые были установлены прямые отношения между Венецианской Республикой и Княжеством Молдавия.
В 1502 году в Молдове сообщается о присутствии Маттео Муриано, доктора, присланного дожем Леонардо Лоредано, чтобы позаботиться о здоровье правителя и собрать информацию о политической ситуации и существующих отношениях с соседними государствами.
Доктор, в одной из своих переписок с Венецией писал, что Штефан чел Маре «очень мудрый человек, достойный похвалы, любимый своими подданными, потому что он терпеливый и правильный, он физически хорошо выглядит для своего возраста, несмотря на то, что его мучает эта боль, но я надеюсь, с Божьей помощью, принести ему облегчение». Интересны оценки доктора об экономическом и военном потенциале Молдавии и её жителей: «Все поданные смелые, ловкие, более подходящие для военных действий, на полях сражений, чем дома, на подушках. В подчинении у правителя 60.000 доблестных мужчин, в том числе 40.000 на лошадях и 2.000 пеших солдат. Земля плодородна, красива и хорошо расположена, полна животных и продовольствия, кроме подсолнечного масла. Пшеницу высевают в апреле и мае, в августе и сентябре получают вина, аналогичные винам Фрюли. Пастбища очень хорошие. В этой стране можно разводить 100.000 лошадей».
Стоит отметить анализ стратегического положения и преимуществ, которые Венеция может извлечь из союза с этой страной: «Отсюда можно прибыть в Константинополь через 15-20 дней, по этой причине я смиренно подтверждаю Вашему Высочеству, что отсюда коварного турецкого султана можно атаковать с флангов. По словам доверенных людей и торговцев из Константинополя, турки боятся как Штефана чел Маре, так и христиан, которые могут прийти через Молдавию».
Муриано умер летом 1503 года в Молдавии. Его миссия состояла в том, чтобы сделать Молдову известной, а также вес фигуры Штефана чел Маре, в контексте международных отношений того времени: его политические доклады о ситуации на Нижнем Дунае и Восточной Европе, хотя и были хорошо документированы, имели простое информационное значение, поскольку дож Леонардо Лоредано, в 1503 году, согласился подписать мир, который султан Баязид II предложил ему годом ранее.
Если вера составляет основу политических действий Штефана чел Маре, распространение христианского послания происходит через создание церквей и монастырей, свидетельство художественного развития, которому нет равных в истории Молдавии. Под импульсом Штефана чел Маре религиозные конструкции, своеобразный «монастырский архипелаг», с их живописными повествованиями, являются свидетельством и синтезом великолепного художественного сезона, который характеризовал историю Молдовы между XV-ым и XVI-ым веками, сегодня наследие ЮНЕСКО.
Штефан чел Маре был похоронен в монастыре Путна: турки, сумев завоевать Сучаву, украли его тело вместе с мечом. Тело было возвращено только в прошлом веке, в то время как меч до сих пор находится в Стамбуле, в музее Топкапы. Он почитается как святой православной церковью, которая вспоминает его 2 июля, в день его смерти.